بررسی جدید روش‌های جدیدی را برای تقویت ایمنی‌درمانی سرطان روده بزرگ برجسته می‌کند

به گزارش علم‌خوان، این بررسی بر سه مولکول نوظهور  وارسی ایمنی   LAG-3، TIM-3 و TIGIT  که در از بین بردن سلول‌های T مبارزه کننده با سرطان نقش دارند، تمرکز دارد. پژوهشگران معتقدند که مسدود کردن این مولکول‌ها در کنار درمان‌های موجود می‌تواند نتایج را برای بیماران بیشتری بهبود بخشد.

 

چرا این تحقیق اهمیت دارد

ایمنی‌درمانی با کمک به سیستم ایمنی در شناسایی و از بین بردن سلول‌های سرطانی، درمان چندین سرطان را متحول کرده است. با این حال، موفقیت آن در سرطان روده بزرگ محدود بوده است. اکثر بیماران نوعی از این بیماری را دارند که به عنوان سرطان روده بزرگ «ریزماهواره‌ای پایدار» (MSS) شناخته می‌شود که عموماً به داروهای مهارکننده وارسی ایمنی (checkpoint inhibitor) موجود در حال حاضر پاسخ ضعیفی می‌دهد.

 

طبق این بررسی، تنها حدود ۱۵ درصد از سرطان‌های کولورکتال - آن‌هایی که تومورهای «ریزماهواره‌ای با ناپایداری بالا» (MSI-H) دارند - معمولاً از ایمنی‌درمانی فعلی که مسیر PD-1 را هدف قرار می‌دهند، بهره‌مند می‌شوند. بنابراین، یافتن راه‌هایی برای مؤثر کردن ایمنی‌درمانی برای اکثریت باقی‌مانده بیماران، یک اولویت تحقیقاتی مهم است.

 

خستگی سلول‌های T چیست؟

سلول‌های T سلول‌های ایمنی مسئول حمله به سلول‌های آلوده یا سرطانی هستند. با این حال، در سرطان، این سلول‌ها می‌توانند به طور مزمن تحریک شوند و به تدریج توانایی خود را برای عملکرد مؤثر از دست بدهند - وضعیتی که به عنوان خستگی سلول‌های T شناخته می‌شود.

 

سلول‌های T خسته، مولکول‌های مبارزه با سرطان کمتری تولید می‌کنند، با کارایی کمتری تقسیم می‌شوند و سطوح بالایی از پروتئین‌های مهارکننده یا نقاط وارسی ایمنی، از جمله موارد زیر را بیان می‌کنند:

PD-1

LAG-3

TIM-3

TIGIT

 

در حالی که این نقاط وارسی معمولاً به جلوگیری از پاسخ‌های ایمنی بیش از حد کمک می‌کنند، تومورها می‌توانند از آن‌ها برای فرار از حمله ایمنی سوءاستفاده کنند.

 

سه هدف نوظهور

این بررسی، سه پروتئین وارسی ایمنی را که اخیراً مورد توجه قرار گرفته‌اند، بررسی می‌کند:

 

LAG-3 فعال‌سازی سلول‌های T را سرکوب می‌کند و اغلب در کنار PD-1 ظاهر می‌شود. مسدود کردن هر دو مسیر ممکن است پاسخ‌های ایمنی قوی‌تر را بازیابی کند.

 

TIM-3 در سلول‌های ایمنی فرسوده به شدت بیان می‌شود و با سرطان کولورکتال پیشرفته‌تر مرتبط است.

 

TIGIT در سلول‌های T فرسوده و سلول‌های کشنده طبیعی یافت می‌شود. این پروتئین با سایر پروتئین‌های وارسی ایمنی همکاری می‌کند تا توانایی سیستم ایمنی در حمله به تومورها را کاهش دهد.

 

از آنجا که این مولکول‌ها اغلب با هم ظاهر می‌شوند، پژوهشگران معتقدند که مسدود کردن همزمان بیش از یک نقطه وارسی ایمنی می‌تواند نتایج بهتری نسبت به هدف قرار دادن PD-1 به تنهایی ایجاد کند.

 

درمان‌های ترکیبی امیدوارکننده

دانشمندان به جای جایگزینی ایمنی‌درمانی فعلی در حال بررسی درمان‌های ترکیبی هستند.

 

این بررسی شواهد حاصل از مطالعات آزمایشگاهی و کارآزمایی‌های بالینی اولیه را خلاصه می‌کند که نشان می‌دهد ترکیب مهارکننده‌های PD-1 با داروهایی که LAG-3، TIM-3 یا TIGIT را هدف قرار می‌دهند، ممکن است:

 

• عملکرد سلول‌های T را بازیابی کند.

 

• حمله ایمنی علیه تومورها را افزایش دهد.

 

• بر مقاومت در برابر ایمنی‌درمانی‌های موجود غلبه کند.

 

• بقای برخی از بیماران را بهبود بخشد.

 

برخی از مطالعات بالینی اولیه، نتایج دلگرم‌کننده‌ای را با استفاده از ترکیباتی مانند مهارکننده‌های PD-1 با مهارکننده‌های LAG-3 گزارش کرده‌اند، اگرچه هنوز کارآزمایی‌‌های بالینی بزرگ‌تری برای تأیید این یافته‌ها مورد نیاز است.

 

آیا این پروتئین‌ها می‌توانند پیش‌آگهی را نیز پیش‌بینی کنند؟

LAG-3، TIM-3 و TIGIT فراتر از اینکه به عنوان اهداف درمانی عمل می‌کنند، می‌توانند به پزشکان در تخمین میزان تهاجمی بودن سرطان بیمار یا پیش‌بینی اینکه چه کسی به احتمال زیاد از ایمنی‌درمانی سود می‌برد، کمک کنند.

 

این بررسی خاطرنشان می‌کند که سطح و محل این پروتئین‌های وارسی ایمنی در تومورها ممکن است اطلاعات ارزشمندی در مورد پیشرفت بیماری و پاسخ به درمان ارائه دهد، اگرچه قبل از اینکه بتوان آنها را به طور معمول در عمل بالینی استفاده کرد، اعتبارسنجی بیشتری لازم است.

 

محدودیت‌های مهم

این نشریه یک مقاله مروری است، به این معنی که یافته‌های مطالعات آزمایشگاهی و کارآزمایی‌های بالینی منتشر شده قبلی را خلاصه و ارزیابی می‌کند، نه اینکه داده‌های تجربی جدیدی را ارائه دهد.

 

بسیاری از استراتژی‌های درمانی پیشنهادی همچنان در مرحله تحقیق هستند و چندین درمان ترکیبی هنوز در حال آزمایش بالینی هستند. کارآزمایی‌های بالینی تصادفی بزرگ بیشتری قبل از اینکه این رویکردها به درمان استاندارد تبدیل شوند، لازم خواهد بود.

 

نکته آخر

دانشمندان به طور فزاینده‌ای متوجه می‌شوند که مسدود کردن یک نقطه وارسی ایمنی ممکن است برای غلبه بر مقاومت ایمنی در سرطان روده بزرگ کافی نباشد. با هدف قرار دادن مسیرهای متعدد دخیل در خستگی سلول‌های T - به ویژه LAG-3، TIM-3 و TIGIT - ایمنی‌درمانی‌های آینده ممکن است مؤثرتر شوند، به خصوص برای بیمارانی که تومورهای آنها در حال حاضر به درمان‌های موجود پاسخ ضعیفی می‌دهند.

 

اگرچه این استراتژی‌ها هنوز در دست بررسی هستند، اما نشان‌دهنده یک جهت امیدوارکننده در تلاش مداوم برای گسترش مزایای ایمنی‌درمانی به گروه بسیار بزرگتری از افراد مبتلا به سرطان روده بزرگ هستند.

منبع:

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12869925/