از ورود نانوذرات تا رسیدن دارو به مقصد؛ چالش پنهان در مهندسی سلول‌های ایمنی

به گزارش علم‌خوان، این پژوهشگران می‌گویند یکی از موانع مهم این فرایند، توانایی محموله برای خروج از محفظه‌های درون‌سلولی و رسیدن به سیتوپلاسم است؛ مرحله‌ای که می‌تواند تعیین کند یک سامانه نانویی واقعاً کارآمد باشد یا فقط وارد سلول شده باشد.

این مقاله پژوهشگران دانشگاه علوم پزشکی تهران با همکاری سایر پژوهشگران داخلی و خارجی با عنوان «شکاف دارورسانی نانوذرات در مهندسی سلول‌های ایمنی: از ورود به سلول تا فرار از اندوزوم» در سال ۲۰۲۶ در نشریهInternational Journal of Nanomedicineمنتشر شده است.

 

چرا مهندسی سلول‌های ایمنی اهمیت دارد؟

سلول‌های ایمنی فقط وظیفه شناسایی عوامل بیماری‌زا را ندارند؛ امروزه پژوهشگران می‌کوشند آن‌ها را برای مقابله مؤثرتر با بیماری‌هایی مانند سرطان یا برای تنظیم واکنش‌های ایمنی در بیماری‌های خودایمنی به کار بگیرند.

 

یکی از نمونه‌های شناخته‌شده، درمان با سلول‌های CAR-T  (لمفوسیت تی کایمریک گیرنده آنتی‌ژن) است. در این روش، سلول‌های T به‌گونه‌ای مهندسی می‌شوند که گیرنده‌ای ویژه برای شناسایی هدف موردنظر، از جمله برخی سلول‌های سرطانی، داشته باشند.

 

برای مهندسی این سلول‌ها می‌توان از مواد ژنتیکی مانند RNA پیام‌رسان (mRNA)، ابزارهای ویرایش ژن یا پروتئین‌های خاص استفاده کرد. اما این مواد باید سالم به محل مناسب درون سلول برسند تا بتوانند اثر موردنظر را ایجاد کنند.

 

نانوذرات، از جمله نانوذرات لیپیدی و پلیمری، یکی از راه‌های انتقال این محموله‌ها هستند. آن‌ها می‌توانند مواد موردنظر را در بر بگیرند و از آن‌ها در برابر برخی عوامل تخریب‌کننده محافظت کنند. با این حال، انتقال موفق به مراحل بیشتری نیاز دارد.

 

مانع اصلی پس از ورود به سلول چیست؟

سلول‌ها برای جذب مواد از محیط اطراف، از سازوکارهایی استفاده می‌کنند که یکی از آن‌ها «اندوسیتوز» نام دارد. در این فرایند، غشای سلول به داخل فرومی‌رود و ماده وارد محفظه‌ای غشادار به نام اندوزوم می‌شود.

 

اندوزوم را می‌توان محفظه‌ای درون سلول دانست که مواد جذب‌شده را دریافت و جابه‌جا می‌کند. بخشی از این محفظه‌ها در ادامه با ساختارهای تخریب‌کننده، از جمله لیزوزوم‌ها، ارتباط پیدا می‌کنند. در نتیجه، محموله‌ای که نتواند به‌موقع از این مسیر خارج شود، ممکن است تجزیه شود یا پیش از رسیدن به مقصد از سلول بیرون رانده شود.

 

نویسندگان مقاله بر اهمیت مرحله‌ای به نام فرار از اندوزوم تأکید می‌کنند؛ یعنی خروج محموله از محفظه اندوزومی و دسترسی آن به سیتوپلاسم، بخش مایع و فعال درون سلول که بسیاری از فرایندهای زیستی در آن انجام می‌شوند.

 

برای مثال، اگر هدف انتقال mRNA و تولید یک پروتئین خاص باشد، صرف مشاهده نانوذرات درون سلول نشان نمی‌دهد که mRNA به محل مناسب رسیده یا توانسته است تولید پروتئین را آغاز کند.

 

بنابراین، باید میان سه مرحله تفاوت گذاشت:

• ورود سلولی: نانوذره وارد سلول می‌شود.
• رهایی محموله: ماده موردنظر از محفظه درون‌سلولی خارج می‌شود و به محل مناسب می‌رسد.
• اثر عملکردی: محموله واقعاً تغییر زیستی مورد انتظار، مانند تولید پروتئین یا ویرایش ژن، را ایجاد می‌کند.

 

همه سلول‌های ایمنی رفتار یکسانی ندارند

یکی از نکات مهم مقاله این است که نوع سلول هدف، طراحی سامانه دارورسانی را تحت تأثیر قرار می‌دهد.

سلول‌های T و سلول‌های کشنده طبیعی (NK) معمولاً مانند برخی سلول‌های دیگر دستگاه ایمنی، ذرات را به‌سادگی جذب نمی‌کنند. به همین دلیل، رساندن مواد ژنتیکی به این سلول‌ها می‌تواند دشوار باشد.

 

در مقابل، ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک توانایی بالایی در جذب و پردازش مواد دارند. این ویژگی در شرایط طبیعی به شناسایی عوامل بیگانه کمک می‌کند، اما ممکن است برای دارورسانی یک نقطه‌ضعف باشد؛ زیرا محموله جذب‌شده می‌تواند به مسیرهای تخریب هدایت شود.

 

به همین دلیل، یک نانوذره که در یک نوع سلول عملکرد خوبی دارد، لزوماً در سلول ایمنی دیگری به همان اندازه مؤثر نیست. نویسندگان استدلال می‌کنند که انتخاب حامل باید بر اساس نوع سلول، ماهیت محموله و مسیر انتقال درون‌سلولی انجام شود.

 

چه روش‌هایی برای بهبود انتقال پیشنهاد شده است؟

مقاله چند خانواده از سامانه‌های انتقال را بررسی می‌کند. هر کدام مزایا و محدودیت‌هایی دارند و هیچ‌کدام برای همه سلول‌ها و محموله‌ها بهترین گزینه نیستند.

 

۱. نانوذرات لیپیدی

این ذرات از ترکیبات چربی‌مانند ساخته می‌شوند و برای انتقال مواد ژنتیکی، به‌ویژه RNA، کاربرد پژوهشی گسترده‌ای دارند. لیپیدهای یونش‌پذیر می‌توانند در محیط اسیدی‌تر اندوزوم تغییر بار دهند و به برهم‌کنش با غشای آن کمک کنند. هدف این است که محموله از محفظه خارج شود، بدون آنکه آسیب نامطلوبی به سلول وارد شود.

 

۲. نانوذرات پلیمری

این سامانه‌ها از پلیمرها ساخته می‌شوند و امکان تنظیم ویژگی‌هایی مانند اندازه، بار سطحی و نحوه آزادسازی محموله را فراهم می‌کنند. برخی پلیمرها برای کمک به خروج از اندوزوم طراحی شده‌اند، اما بار الکتریکی زیاد یا برهم‌کنش شدید با غشا می‌تواند به سلول آسیب برساند.

 

۳. سامانه‌های ترکیبی لیپید ـ پلیمر

ترکیب مواد مختلف می‌تواند امکان بهره‌گیری از چند ویژگی را فراهم کند؛ برای مثال، محافظت از محموله در کنار بهبود رهایی آن درون سلول. با این حال، پیچیدگی بیشتر ساختار ممکن است تولید یکنواخت، کنترل کیفیت و ارزیابی ایمنی را دشوارتر کند.

 

۴. روش‌های کمک‌کننده به خروج از اندوزوم

پژوهشگران روش‌هایی مانند استفاده از لیپیدهای همجوش‌شونده با غشا، پلیمرهای بافرکننده و سازوکارهای حساس به شرایط محیطی را بررسی می‌کنند. برخی روش‌ها می‌توانند غشای اندوزوم را بی‌ثبات کنند، اما اگر این اثر بیش از حد باشد، ممکن است به غشای سلول یا دیگر ساختارهای آن نیز آسیب برسد.

 

نویسندگان تأکید دارند که افزایش رهایی محموله نباید جدا از میزان زنده‌مانی سلول و احتمال ایجاد التهاب ارزیابی شود.

 

چرا اندازه‌گیری موفقیت هنوز دشوار است؟

یکی از مسائل مطرح‌شده در مقاله، نبود روش واحد و کاملاً استاندارد برای سنجش فرار از اندوزوم است. روش‌های مختلف ممکن است ورود ذره، نشت از محفظه، آسیب غشا یا انتقال عملکردی محموله را اندازه‌گیری کنند؛ اما این شاخص‌ها معادل یکدیگر نیستند.

 

برای نمونه، مشاهده سیگنال فلورسنت درون سلول ممکن است نشان دهد که ماده وارد سلول شده است، اما به‌تنهایی اثبات نمی‌کند که محموله به سیتوپلاسم رسیده و عملکرد موردنظر را انجام داده است.

 

از این رو، نویسندگان پیشنهاد می‌کنند ارزیابی‌ها با روش‌های دقیق‌تر و قابل مقایسه انجام شوند و نتایج مربوط به خروج از اندوزوم، عملکرد محموله و زنده‌مانی سلول به‌صورت هم‌زمان گزارش شوند. همچنین، آزمایش روی سلول‌های اولیه انسانی یا سلول‌های مرتبط با کاربرد درمانی اهمیت دارد؛ زیرا نتایج حاصل از رده‌های سلولی آزمایشگاهی ممکن است به‌طور کامل به شرایط واقعی تعمیم‌پذیر نباشد.

 

ارتباط این چالش با درمان سرطان

مهندسی سلول‌های ایمنی در برخی سرطان‌های خونی به پیشرفت‌های درمانی مهمی منجر شده است، اما درمان تومورهای جامد همچنان با موانعی روبه‌روست. سلول‌های درمانی ممکن است به‌اندازه کافی وارد بافت تومور نشوند، در محیط سرکوب‌کننده ایمنی عملکرد خود را از دست بدهند یا برای مدت کافی فعال باقی نمانند.

 

نویسندگان یادآور می‌شوند که نانوذرات به‌تنهایی نمی‌توانند همه این مشکلات را حل کنند. بهبود انتقال مواد ژنتیکی به سلول، تنها بخشی از مسئله است؛ دسترسی به تومور، نفوذ در بافت و حفظ عملکرد سلول‌های مهندسی‌شده نیز اهمیت دارد.

 

در این چارچوب، مقاله خواستار طراحی سامانه‌هایی است که هم با نوع سلول هدف سازگار باشند و هم بتوانند محموله را به‌طور مؤثر و ایمن به محل عملکرد آن برسانند.

 

این یافته‌ها چه معنایی برای آینده دارد؟

این مقاله یک مرور پژوهشی است و آزمایش بالینی تازه‌ای را گزارش نمی‌کند. اهمیت آن در جمع‌بندی چالش‌ها و راهبردهای موجود برای رساندن مواد درمانی به سلول‌های ایمنی است.

 

پیام اصلی نویسندگان این است که موفقیت دارورسانی را نباید صرفاً با میزان جذب نانوذرات سنجید. باید مشخص شود چه مقدار از محموله از مسیرهای تخریب‌کننده عبور می‌کند، به محل مناسب درون سلول می‌رسد و بدون ایجاد آسیب ناخواسته، اثر عملکردی ایجاد می‌کند.

 

با وجود پیشرفت‌های حاصل‌شده، هنوز به روش‌های استانداردتر برای سنجش انتقال درون‌سلولی، ارزیابی دقیق‌تر ایمنی و توسعه فرمولاسیون‌های متناسب با هر نوع سلول نیاز است.

 

جمع‌بندی: نانوذرات می‌توانند ابزار مهمی برای مهندسی سلول‌های ایمنی باشند، اما ورود به سلول تنها نخستین گام است. توانایی رساندن محموله به محل اثر، حفظ عملکرد آن و جلوگیری از آسیب سلولی، معیارهای اساسی برای ارزیابی کارآمدی این فناوری هستند.

‍

منبع:

Gharatape A, Alikhanian A, Verdi J, Choonara YE, Faridi-Majidi R.The Nanoparticle Delivery Gap in Immune Cell Engineering: From Uptake to Endosomal Escape. International Journal of Nanomedicine. 2026;21:650145.

 https://doi.org/10.2147/IJN.S650145