به گزارش علم خوان،گلیوبلاستوم‌ها به دلیل ناهمگونی، ظرفیت ترمیم و توانایی جلوگیری از مسیرهای کلاسیک مرگ سلولی، به مقاوم بودن در برابر درمان‌های استاندارد - از جمله جراحی و شیمی‌درمانی - معروف هستند.

این پژوهشگران می‌گویند فروپتوز، در مقابل، به جای آسیب DNA یا فعال‌سازی کاسپاز (گروهی از آنزیم‌ها با فعالیت سیستئین پروتئازی)، به پراکسیداسیون لیپید کاتالیز شده با آهن و تجمع گونه‌های فعال اکسیژن متکی است و به این ترتیب به یک مسیر  جدید برای کشتن سلول‌های تومور تبدیل می‌کند.

بینش‌های کلیدی مکانیسمی

این بررسی شواهدی را درباره چگونگی تنظیم سه محور به هم پیوسته مقاومت در برابر فروپتوز بوسیله سلول‌های گلیوبلاستوم را ترکیب می‌کند.

یک- متابولیسم آهن

سلول‌های گلیوبلاستوم اغلب «گیرنده ترانسفرین» (TFRC) را افزایش و خروج آهن را کاهش می‌دهند و باعث افزایش Fe²⁺ فعال در ردوکس می‌شوند که واکنش فنتون و پراکسیداسیون لیپید را هدایت می‌کند.

با این حال، آنها همچنین از استراتژی‌های تطبیقی ​​- مانند افزایش فریتین (پروتئین جداکننده آهن) و کنترل فریتینوفاژی از طریق «کواکتیواتور گیرنده هسته‌ای ۴» یا NCOA4 برای مقابله با اضافه بار سمی آهن و سرکوب فروپتوز استفاده می‌کنند.

این پژوهشگران نقش آنزیم آلدئید دهیدروژناز سوم زیر خانواده 1A یا ALDH1A3 را به عنوان یک تعدیل‌کننده بالقوه برجسته می‌کنند: دستکاری بیان ژنتیکی این آنزیم ممکن است با تضعیف مسیرهای مقاومت، گلیوبلاستوم‌های عودکننده را به فروپتوز حساس کند.

دو- پراکسیداسیون لیپید و حساسیت غشاء

«اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه (PUFA) از طریق آسیل کوآنزیم A سنتاز عضو خانواده بلند زنجیر 4 (ACSL4)   و آنزیم لیزو-فسفاتیدیل‌کولین استیل‌ترانسفراز-۳

 (LPCAT3) در فسفولیپیدهای غشاء گنجانده می‌شوند و آنها را در برابر پراکسیداسیون آسیب‌پذیر می‌کنند.

آنزیم‌هایی مانند لیپوکسیژنازها (ALOXs) پراکسیداسیون لیپید را بیشتر کاتالیز می‌کنند و سلول‌ها را به سمت مرگ فروپتوز سوق می‌دهند.

سلول‌های گلیوبلاستوم برای مقابله با این فرآیند ممکن است ACSL4 را کاهش یا سیستم‌های ترمیم محافظ مانند گلوتاتیون پراکسیداز-۴ یا GPX4   یا پروتئین مهارکننده فروپتوز-یک FSP1) )  را افزایش دهند که پراکسیدهای لیپید را سم‌زدایی می‌کنند.

سه- محور آنتی‌اکسیدان/گلوتاتیون

سیستم ضد پورتر سیستین/گلوتامات را تقویت می‌کند. این سیستم یک پروتئین غشایی است که اسید آمینه سیستین را از بیرون سلول به داخل آن وارد می‌کند و در مقابل گلوتامات را از داخل سلول به بیرون منتقل می‌کند و به این ترتیب تولید گلوتاتیون به عنوان یک آنتی‌اکسیدان کلیدی را تقویت می‌کنند. گلوتاتیون نوبه خود، بوسیله گلوتاتیون پراکسیداز-۴  برای خنثی کردن پراکسیدهای لیپیدی مورد نیاز است.

هنگامی که گلوتاتیون کاهش می‌یابد یا گلوتاتیون پراکسیداز-۴ یا مهار می‌شود، پراکسیدهای لیپیدی بدون کنترل تجمع می‌یابند و باعث فروپتوز می‌شوند.

به طور خلاصه، سلول‌های گلیوبلاستومی روی یک طناب باریک راه می‌روند: آنها از آهن برای رشد (به اصطلاح «فروداکشن») استفاده می‌کنند در حالی که چندین سیستم دفاعی را برای جلوگیری از فروپاشی فروپتوز ایجاد می‌کنند.

استراتژی‌ها و چالش‌های درمانی

این تحقیق در ادامه به بررسی چگونگی استفاده از این بینش‌های مکانیستی در درمان‌های جدید می‌پردازد:

• القاکننده‌های فروپتوز (FINs) مانند مهارکننده‌های  یا گلوتاتیون پراکسیداز-۴  ممکن است به تنهایی یا همراه با درمان‌های موجود استفاده شوند.
• رژیم‌های ترکیبی : همراه کردن القاکننده‌های فروپتوز با تموزولومید (شیمی‌درمانی استاندارد) یا پرتودرمانی می‌تواند به غلبه بر مقاومت کمک کند. به عنوان مثال، مهار گلوتاتیون پراکسیداز-۴ ممکن است اثربخشی تموزولومید را حتی در تومورهایی که در آنها ژن ۰-۶- متیل‌گوانین- دی‌ان‌ای متیل‌ترانسفراز (MGMT) با متیلاسیون غیرفعال نشده است، بالا ببرد.

-  نانوذرات یا استراتژی‌های تحویل: می‌توان از نانوذرات یا سیستم‌های تحویل هدفمند لیگاند برای عبور عوامل تعدیل‌کننده فروپتوز برای عبور از سد خونی-مغزی (BBB) ​​و هدف قرار دادن تومور گلیوبلاستوم استفاده کرد.

این پژوهشگران بر لزوم هدف قرار دادن همزمان چندین گره مقاومت به فروپتوز (مثلاً جابجایی آهن + ترمیم لیپید) برای جلوگیری از فرار تأکید می‌کنند.

با این حال، این پژوهشگران همچنین هشدار می‌دهند: القای فروپتوز در مغز کار ظریفی است. آسیب‌های خارج از هدف به بافت عصبی سالم، مدیریت تعادل استرس اکسیداتیو و ناهمگونی تومور، موانع بزرگی را ایجاد می‌کنند. این بررسی، مدل‌سازی پیش‌بالینی عمیق‌تر و در نهایت آزمایش‌های بالینی را برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی ضروری می‌داند.

چشم‌انداز

در حالی که تحقیقات در این حوزه هنوز در مراحل اولیه است، این بررسی به طور قانع‌کننده‌ای استدلال می‌کند که فروپتوز یک «درب پشتی» امیدوارکننده برای کشتن سلول‌های گلیوبلاستومی به ویژه آن‌هایی که در برابر مسیرهای مرگ کلاسیک مقاوم هستند، نشان می‌دهد. با ترکیب درک مکانیسمی با پیشرفت‌ها در تحویل هدفمند، امید است که درمان‌های مبتنی بر فروپتوز روزی مکمل درمان گلیوبلاستوم شوند یا حتی درمان آن را متحول کنند.

منبع: https://www.cell.com/molecular-therapy-family/nucleic-acids/fulltext/S2162-2531%2825%2900203-3?utm_source=chatgpt.com