به گزارش علم خوان، مولکول‌های ساخته شده بر روی هسته‌های indolo[2,1-a]isoquinolin-6(5H) و benzimidazo[2,1-a]isoquinolin-6(5H) در بسیاری از فراورده‌های طبیعی و دارویی وجود دارند و خواص ضد سرطانی، ضد اچ‌آی‌وی (ویروس ایدز) و  ضد التهابی و خواص دیگر را نشان می‌دهند. مسیرهای سنتز مرسوم اغلب به مراحل متعدد، به شرایط سخت یا واکنشگرهای گران‌قیمت نیاز دارند که کاربرد عملی آنها را محدود می‌کند.

در مقابل، رویکردهای آبشاری رادیکالی که توسط نور (فوتوکاتالیز) یا الکتریسیته (الکتروشیمی) ایجاد می‌شوند، نویدبخش تبدیل‌های اقتصادی اتمی و اقتصادی مرحله‌ای در شرایط ملایم‌تر و سبزتر هستند.

پژوهشگران دربه طور سیستماتیک پیشرفت‌هایی را از سال ۲۰۱۹ بررسی می‌کنند که در آنها N-اکریلوئیل (یا N-متاکریلوئیل) ۲-آریل ایندول‌ها/بنزیمیدازول‌ها به عنوان پذیرنده‌های رادیکالی در توالی‌های عامل‌دارسازی + حلقه‌زایی آبشاری عمل می‌کنند.

سازماندهی آنها در این بررسی شامل موارد زیر است:

- انواع کاتالیز شده با فلز مانند  Ir، Ru، Pd، Fe، Ce و با واسطه نوری.

- روش‌های بدون فلز و با واسطه نوری با استفاده از کاتالیزورهای آلی یا حساس‌کننده‌ها (به عنوان مثال، TMEDA، فنول‌ها، کتون‌های آروماتیک)

- استراتژی‌های الکتروفتوکاتالیستی (الکتروفوتوکاتالیستی) ، به ویژه با استفاده از کاتالیزورهای Ce تحت شرایط اکسیداسیون آندی

-  بینش‌های مکانیسمی: نحوه تولید رادیکال‌ها (از طریق نور، انتقال بار لیگاند به فلز، انتقال تک الکترون و غیره)، نحوه افزودن و حلقه‌ای شدن آنها، و نحوه تکمیل آبشار توسط اکسیداسیون/آروماتیزاسیون.

- دامنه، محدودیت‌ها، تلرانس‌های گروه‌های عاملی، بازده و مثال‌های توضیحی شامل سنتزهای در مقیاس گرم.

نکات برجسته و نوآوری‌ها

برخی از پیشرفت‌های برجسته عبارتند از:

- استفاده از فتوکاتالیست‌های ایریدیوم  برای فعال کردن آبشارهای آسیلاسیون، آلکیلاسیون، سولفونیلاسیون و دی‌فلورومتیلاسیون با زیرلایه‌های N-اکریلوئیل، که به بازده خوب تا بالا در نور مرئی دست می‌یابد.

- کمپلکس‌های روتنیم که آریلاسیون/حلقه‌زایی را از نمک‌های دیازونیوم یا معرف‌های دی‌آریلیودونیوم انجام می‌دهند و تنوع ساختاری هتروسیکل‌های ذوب‌شده را گسترش می‌دهند.

- یک رویکرد «کاتالیز  با نور مرئی مبتنی بر پالادیوم که تحریک پالادیوم و شیمی رادیکال را برای ایجاد پیوندهای C-C در یک ظرف ترکیب می‌کند.

- یک پروتکل «کاتالیز شده با آهن» (Fe(NO₃)₃) برای آلکیلاسیون/حلقه‌زایی القا شده با نور مرئی، با استفاده از یک فلز نسبتاً فراوان در زمین.

- یک جفت‌سازی زیبا از «الکتروشیمی+فوتوشیمی»: CeCl₃ در آند اکسید می‌شود، از طریق انتقال بار لیگاند به فلز، تشکیل رادیکال را آغاز می‌کند و حلقه‌زایی را تحت نور آغاز می‌کند. استفاده از الکتریسیته امکان کنترل اکسایش-کاهش را بدون اکسیدان‌های شیمیایی پایدار فراهم می‌کند.

- فوتوکاتالیز بدون فلز با استفاده از حساس‌کننده‌های آلی، کتون‌ها یا روش‌های اکتشافی با واسطه باز (به عنوان مثال TMEDA با یدیدهای پرفلوئوروآلکیل) برای هدایت آبشارهای رادیکال.

-  واکنش‌های انجام شده در مقیاس (مقادیر گرم) و نشان دادن عامل‌دار شدن مرحله آخر به سمت موتیف‌های زیست‌فعال.

چالش‌ها و چشم‌انداز

این بررسی همچنین موانع باقی‌مانده را شرح می‌دهد:

- برخی از پیش‌سازها یا جایگزین‌های رادیکال ناسازگار هستند (مانع فضایی، گروه‌های بسیار الکترون‌کش).

-  نیاز به گونه‌های انانتیوم‌گزین بیشتر تا حد زیادی برآورده نشده است.

- مقیاس‌پذیری، هزینه کاتالیزور (به‌ویژه برای فلزات گرانبها) و مقاومت در برابر گروه‌های عاملی متنوع، نیاز به تقویت بیشتر دارند.

- درک عمیق‌تر از مکانیسم (به‌ویژه در مسیرهای رادیکال چندگانه پیچیده) هنوز در حال توسعه است.

با این وجود، نویسندگان استدلال می‌کنند که ادغام استراتژی‌های فتوردوکس و الکتروشیمیایی به ویژه برای «سنتز سبز، قابل تنظیم و مدولار» چارچوب‌های هتروسیکل ذوب‌شده ارزشمند، امیدوارکننده است.

نکته اصلی

این بررسی، توجه را به یک مرز هیجان‌انگیز جلب می‌کند که در آن نور و الکتریسیته، شیمی رادیکال آبشاری را برای مونتاژ سریع هتروسیکل‌های ساختاری پیچیده و از نظر بیولوژیکی مرتبط، هدایت می‌کنند. برای شیمی‌دانان سنتتیک که قصد طراحی کاندیداهای دارویی، مواد یا آنالوگ‌های محصول طبیعی جدید را دارند، این روش‌ها نویدبخش کاهش مراحل، ضایعات و شرایط سخت هستند - که به طور بالقوه نوآوری در شیمی دارویی و سنتز را تسریع می‌کنند.