پژوهشگران ایرانی دو داروی موجود را برای هدف‌گیری مسیر مولکولی مرتبط با مقاومت سرطان تخمدان بررسی کردند

به گزارش علم‌‌خوان، نتایج آزمایش‌های اولیه نشان می‌دهد این دو دارو می‌توانند رشد سلول‌های سرطانی را در محیط آزمایشگاه کاهش دهند؛ اما هنوز مشخص نیست که این اثرها در بدن انسان نیز رخ می‌دهند یا می‌توان از آن‌ها برای درمان سرطان تخمدان استفاده کرد.

 

این بررسی بوسیله پژوهشگران دانشگاه علوم پزشکی تهران و دانشگاه تهران در مجلهEuropean Journal of Pharmacologyمنتشر شده است.

 

 پژوهشگران در آن از روش‌های محاسباتی مبتنی بر هوش مصنوعی و یادگیری ماشین، شبیه‌سازی مولکولی و آزمایش روی سلول‌های سرطانی استفاده کردند تا داروهایی را شناسایی کنند که شاید بتوان آن‌ها را برای کاربردی تازه در درمان سرطان به کار گرفت.

 

چرا مسیر MNK/eIF4E اهمیت دارد؟

سلول‌ها برای ساخت پروتئین‌های مورد نیاز خود از دستورالعمل‌های ژنتیکی استفاده می‌کنند. یکی از عوامل دخیل در آغاز فرایند ساخت پروتئین، مولکولی به نام eIF4E است. فعالیت این مولکول بر تولید برخی پروتئین‌های مرتبط با رشد، بقا و تکثیر سلول‌های سرطانی اثر می‌گذارد.

 

آنزیم‌های MNK-1 و MNK-2 نیز می‌توانند با افزودن یک گروه فسفات به eIF4E، فعالیت آن را تنظیم کنند. این فرایند که «فسفریلاسیون» نام دارد، یکی از بخش‌های مسیر پیام‌رسانی MNK/eIF4E است. فعال‌شدن این مسیر ممکن است به بقای سلول‌های سرطانی و مقاومت آن‌ها در برابر درمان کمک کند.

 

در بخشی از مطالعه، پژوهشگران داده‌های مربوط به ۱۴۳۵ بیمار مبتلا به سرطان تخمدان را نیز بررسی کردند. تحلیل آن‌ها نشان داد بیان بیشتر eIF4E با بقای کلی کوتاه‌تر ارتباط دارد: میانه بقای بیماران در گروه دارای بیان بالاتر این مولکول ۱۷٫۶ ماه و در گروه دارای بیان پایین‌تر ۲۰٫۶۳ ماه بود. این ارتباط آماری به‌تنهایی ثابت نمی‌کند که افزایش eIF4E علت کاهش بقاست، اما اهمیت بررسی این مسیر را نشان می‌دهد.

 

دو گزینه از میان بیش از دو هزار دارو انتخاب شدند

در مرحله نخست، پژوهشگران ۲۱۸۰ ترکیب دارویی تأییدشده از سوی سازمان غذا و داروی آمریکا را با استفاده از روش‌های محاسباتی غربال کردند. هدف این بود که داروهایی پیدا شوند که احتمال دارد به آنزیم MNK-1 متصل شوند و فعالیت مسیر مرتبط با آن را تغییر دهند.

 

در این فرایند، مدل‌های یادگیری ماشین برای اولویت‌بندی ترکیبات، روش‌های اتصال مولکولی برای بررسی نحوه قرارگیری داروها در محل اتصال آنزیم و شبیه‌سازی‌های رایانه‌ای برای ارزیابی پایداری این اتصال به کار رفتند.

 

در نهایت، ایبروتینیب و انتراکتینیب به‌عنوان دو نامزد اصلی انتخاب شدند. ایبروتینیب در اصل برای مهار آنزیم BTK و انتراکتینیب برای مهار برخی گیرنده‌های تیروزین‌کینازی، از جمله TRK، به کار می‌روند. پژوهشگران احتمال دادند که این داروها علاوه بر اهداف شناخته‌شده خود، بتوانند با MNK-1 نیز برهم‌کنش داشته باشند.

 

البته اتصال پیش‌بینی‌شده یک دارو به پروتئین در شبیه‌سازی رایانه‌ای به‌تنهایی نشان نمی‌دهد که دارو در بدن به همان هدف متصل می‌شود یا اثر درمانی ایجاد می‌کند؛ به همین دلیل، پژوهشگران مرحله آزمایشگاهی را نیز انجام دادند.

 

آزمایش روی سلول‌های حساس و مقاوم به شیمی‌درمانی

در مرحله آزمایشگاهی، دو رده سلولی سرطان تخمدان بررسی شدند: A2780-s که به داروی شیمی‌درمانی سیس‌پلاتین حساس است و A2780-cp که در برابر آن مقاومت نشان می‌دهد. رده مقاوم برای بررسی این موضوع اهمیت داشت که آیا هدف‌گیری مسیر MNK/eIF4E می‌تواند بر سلول‌هایی که به درمان پاسخ کمتری می‌دهند نیز اثر بگذارد.

 

نتایج آزمایش زنده‌مانی سلولی نشان داد که هر دو دارو با افزایش غلظت، زنده‌مانی سلول‌ها را کاهش می‌دهند. انتراکتینیب در این آزمایش‌ها از ایبروتینیب مؤثرتر بود. برای مثال، در سلول‌های مقاوم به سیس‌پلاتین، غلظتی که زنده‌مانی سلول‌ها را به حدود نصف کاهش می‌داد، برای انتراکتینیب حدود ۳٫۷ میکرومولار و برای ایبروتینیب حدود ۲۱٫۵ میکرومولار بود.

 

پژوهشگران همچنین تغییرات پروتئینی سلول‌ها را بررسی کردند. یکی از یافته‌های مهم، کاهش نسبت eIF4E فسفریله‌شده به کل eIF4E پس از مواجهه با هر دو دارو بود؛ تغییری که با کاهش فعالیت این بخش از مسیر پیام‌رسانی سازگار است. در سلول‌های مقاوم به سیس‌پلاتین، هر دو ترکیب بر روند چرخه سلولی نیز اثر گذاشتند و توانایی سلول‌ها برای تشکیل کلونی‌های جدید را کاهش دادند.

 

برای مقایسه، پژوهشگران از نیکلوزامید نیز استفاده کردند؛ ترکیبی که در این مطالعه به‌عنوان شاهد مثبت برای مهار مسیر MNK/eIF4E در نظر گرفته شده بود. نیکلوزامید در آزمون زنده‌مانی سلولی نیز اثر قابل‌توجهی نشان داد.

 

آیا این داروها درمان تازه‌ای برای سرطان تخمدان هستند؟

هنوز نمی‌توان چنین نتیجه‌ای گرفت. این پژوهش شواهد اولیه‌ای فراهم می‌کند که ایبروتینیب و انتراکتینیب ممکن است بتوانند مسیری مولکولی مرتبط با رشد سرطان تخمدان و مقاومت دارویی را تحت تأثیر قرار دهند. بااین‌حال، آزمایش‌ها روی دو رده سلولی در محیط آزمایشگاه انجام شده‌اند و نتایج آن‌ها لزوماً به معنای اثربخشی یا ایمنی در بیماران نیست.

 

گام‌های بعدی باید شامل بررسی اثر این داروها در مدل‌های حیوانی، آزمایش روی رده‌های سلولی متنوع‌تر، روشن‌کردن دقیق سازوکار اثر و ارزیابی ترکیب آن‌ها با سیس‌پلاتین باشد. همچنین باید مشخص شود که آیا غلظت‌های مؤثر در آزمایشگاه را می‌توان با ایمنی قابل‌قبول در بدن انسان به دست آورد یا خیر.

 

جمع‌بندی: این مطالعه نمونه‌ای از بازکاربرد داروهاست؛ یعنی بررسی کاربردهای درمانی تازه برای داروهایی که پیش‌تر برای بیماری‌های دیگری ساخته شده‌اند. یافته‌ها ایبروتینیب و انتراکتینیب را به‌عنوان نامزدهایی برای پژوهش بیشتر معرفی می‌کنند، نه درمان‌های اثبات‌شده سرطان تخمدان.

 

منبع:

 

Azadeh Rasouli, Mohammad Hossein Ghahremani, Sajjad Gharaghani, Shokoofeh Ghiam, Abass Kebriaeezadeh, Seyed Shahriar Arab, Shima Aliebrahimi, Seyed Nasser Ostad, Repurposing Entrectinib and Ibrutinib as MNK/eIF4E pathway modulators in ovarian cancer, European Journal of Pharmacology, Volume 1037,2026,179438,

 https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2026.179438