ویرایش ژن می‌تواند درمان سرطان با سلول‌های CAR T را قدرتمندتر و ایمن‌تر کند

به گزارش علم‌خوان، دانشمندان با خاموش کردن ژن‌های خاص در داخل سلول‌های CAR T (سلول تی کایمریک گیرنده آنتی‌ژن) ممکن است بتوانند این درمان‌ها را برای استفاده گسترده، مؤثرتر، ایمن‌تر و آسان‌تر کنند.

 

درمان سلول CAR T چیست؟

درمان سلول CAR T شامل جمع‌آوری سلول‌های T بیمار (نوعی سلول ایمنی)، اصلاح ژنتیکی آنها برای شناسایی سلول‌های سرطانی و سپس بازگرداندن آنها به بدن برای مبارزه با بیماری است. این درمان موفقیت چشمگیری در برابر برخی از سرطان‌های خون مانند لوسمی، لنفوم و میلوما چندگانه داشته است. با این حال، بسیاری از بیماران در نهایت عود می‌کنند و این درمان موفقیت بسیار کمتری در برابر تومورهای جامد مانند سرطان پانکراس، سینه و ریه نشان داده است.

 

پژوهشگران در حال بررسی این موضوع بوده‌اند که آیا تکنیک‌های ویرایش ژن می‌توانند با بهبود عملکرد سلول‌های CAR T بر این محدودیت‌ها غلبه کنند یا خیر.

 

نحوه انجام این بررسی

پژوهشگران دانشگاه علوم پزشکی تهران یک بررسی سیستماتیک از مطالعاتی انجام دادند که سلول‌های CAR T را که تحت تغییرات ژنی "ناک اوت" (KO) یا "ناک داون" (KD) قرار گرفته بودند، بررسی کردند. این رویکردها فعالیت ژن‌های خاص را کاهش یا حذف می‌کنند.

 

این بررسی ۲۴۱ مطالعه، شامل ۱۹۳ مطالعه حیوانی و ۵۲ مطالعه انسانی را بررسی کرد. در مجموع، این مطالعات تغییراتی را که بر ۱۰۵ پروتئین و ژن مختلف دخیل در عملکرد ایمنی، تشخیص تومور و بقای سلول تأثیر می‌گذارند، بررسی کردند.

 

 

پنج مزیت اصلی ویرایش ژن

این بررسی نشان داد که استراتژی‌های «ناک اوت» و :ناک داون» ژن می‌توانند درمان CAR T را از پنج طریق کلیدی بهبود بخشند:

 

۱. ایجاد سلول‌های CAR T آماده

درمان‌های فعلی CAR T معمولاً به صورت جداگانه از سلول‌های خود هر بیمار انجام می‌شوند، فرآیندی که گران و زمان‌بر است.

 

پژوهشگران دریافتند که ویرایش ژن‌هایی مانند TRAC و β2-میکروگلوبولین ممکن است امکان ایجاد سلول‌های CAR T مشتق از اهداکننده و «آماده مصرف» را فراهم کند که می‌توانند از قبل تولید شده و در چندین بیمار استفاده شوند و در عین حال خطر بیماری پیوند علیه میزبان را کاهش دهند.

 

2. تبدیل سلول‌های CAR T به مبارزان بهتر سرطان

بسیاری از مطالعات نشان داده‌اند که غیرفعال کردن برخی از ژن‌های وارسی ایمنی، به ویژه PD-1، به سلول‌های CAR T کمک می‌کند تا بیشتر زنده بمانند، به طور مؤثرتری تکثیر شوند، با موفقیت بیشتری به تومورها نفوذ کنند و سلول‌های سرطانی را با کارایی بیشتری از بین ببرند. اهداف دیگر، از جمله CTLA-4، TIGIT، LAG-3 و VISTA نیز نویدبخش بوده‌اند.

 

3. کاهش عوارض جانبی خطرناک

درمان CAR T می‌تواند عوارض جدی، از جمله سندرم آزادسازی سایتوکاین (CRS) و عوارض جانبی عصبی را ایجاد کند.

 

مطالعات متعدد نشان داده‌اند که غیرفعال کردن ژن‌های دخیل در سیگنالینگ التهابی - مانند IL-6، GM-CSF و IFN-γ - واکنش‌های ایمنی سمی را کاهش می‌دهد و در عین حال توانایی مبارزه با سرطان سلول‌های اصلاح‌شده را حفظ می‌کند.

 

4. جلوگیری از حمله سلول‌های T CAR به یکدیگر

یکی از چالش‌ها در درمان سرطان‌های سلول T،«برادرکشی» است، جایی که سلول‌های T CAR مهندسی‌شده به اشتباه به یکدیگر حمله می‌کنند زیرا پروتئین‌های هدف یکسانی دارند.

 

پژوهشگران دریافتند که حذف ژن‌هایی مانند CD3، CD5، CD7 و CD2 می‌تواند به جلوگیری از این مشکل و بهبود درمان بدخیمی‌های سلول T کمک کند.

 

5. حمایت از درمان‌های ترکیبی

برخی از رویکردهای ویرایش ژن، سلول‌های T CAR را با سایر درمان‌های سرطان سازگارتر کرده و به طور بالقوه امکان درمان‌های ترکیبی را فراهم می‌کنند که می‌توانند پاسخ‌های قوی‌تر و بادوام‌تری ایجاد کنند.

 

سرطان‌های خون همچنان پیشرو هستند

این بررسی نشان داد که موفق‌ترین مطالعات انسانی در سرطان‌های خون انجام شده است. آزمایش‌های بالینی اولیه سلول‌های T CAR ویرایش ژن‌شده به طور کلی ایمنی و اثربخشی دلگرم‌کننده‌ای را در این بیماری‌ها نشان داده‌اند.

 

در مقابل، تحقیقات مربوط به تومورهای جامد یا توپر همچنان محدود است. تنها تعداد کمی از مطالعات انسانی تکمیل‌شده شناسایی شده‌اند و نتایج تاکنون کمتر چشمگیر بوده‌اند. بیماران مبتلا به تومورهای جامد اغلب کوچک شدن محدود تومور و دوره‌های نسبتاً کوتاهی قبل از پیشرفت بیماری را تجربه می‌کنند.

 

چرا تومورهای جامد دشوارتر هستند

تومورهای جامد چالش‌های منحصر به فردی را نشان می‌دهند که سرطان‌های خون ندارند. سلول‌های CAR T اغلب برای ورود به بافت تومور، زنده ماندن در محیط تومور و غلبه بر سیگنال‌های سرکوب‌کننده تولید شده توسط سلول‌های سرطانی تلاش می‌کنند. این موانع، دستیابی به موفقیت پایدار در درمان را دشوارتر می‌کند.

 

این پژوهشگران استدلال می‌کنند که تحقیقات آینده باید بر شناسایی مؤثرترین ترکیبات ویرایش ژن برای تومورهای جامد خاص متمرکز شود.

 

محدودیت‌های شواهد

اگرچه این بررسی شامل تعداد زیادی مطالعه بود، اما بیشتر آنها آزمایش‌های پیش‌بالینی انجام شده روی حیوانات بودند. آزمایش‌های بالینی انسانی نسبتاً کوچک باقی مانده‌اند و عموماً در مراحل اولیه توسعه هستند. در نتیجه، بسیاری از استراتژی‌های امیدوارکننده ویرایش ژن هنوز باید در آزمایش‌های بزرگتر آزمایش شوند تا بتوانند به درمان‌های استاندارد تبدیل شوند.

 

خلاصه کلام

این بررسی سیستماتیک نشان می‌دهد که فناوری‌های حذف و کاهش ژن می‌توانند به غلبه بر برخی از بزرگترین موانع پیش روی درمان با سلول‌های CAR T کمک کنند. با مؤثرتر، کم‌سمی‌تر، آسان‌تر برای تولید و مناسب‌تر کردن این سلول‌های ایمنی برای درمان‌های ترکیبی، ویرایش ژن ممکن است به گسترش مزایای درمان CAR T برای بیماران بیشتر کمک کند. با این حال، در حالی که نتایج در سرطان‌های خون دلگرم‌کننده است، کارهای قابل توجهی قبل از دستیابی به موفقیت مشابه در برابر تومورهای جامد باقی مانده است.

 

منبع: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12797449/