طراحی واکسن mRNA برای هدف قرار دادن مسیرهای کلیدی سرطان پستان

به گزارش علم‌خوان، این بررسی بوسیله پژوهشگران دانشگاه‌ علوم پزشکی تهران و موسسات همکار از تکنیک‌های پیشرفته درون رایانه‌ای برای انتخاب و بهینه‌سازی اپی‌توپ‌هایی استفاده می‌کند که می‌توانند پاسخ‌های ایمنی قوی را علیه سلول‌های تومور تحریک کنند.

 

هدف قرار دادن رگ‌زایی تومور با ایمن‌سازی

این پژوهشگران بر روی دو گیرنده تیروزین کیناز یعنی - VEGFR-2 (گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی ۲) و c-MET (گیرنده فاکتور رشد هپاتوسیت) - که اغلب در سرطان پستان بیش از حد بیان می‌شوند و نقش‌های کلیدی در تشکیل رگ‌های خونی تومور، رشد و گسترش آن دارند، تمرکز کردند. 

این مطالعه به جای روش معمول طراحی دارو، از ایمونوانفورماتیک محاسباتی برای غربالگری و انتخاب بخش‌های خاصی (اپی توپ‌ها) از این پروتئین‌ها که می‌توانند توسط سیستم ایمنی انسان شناسایی شوند، استفاده کرد. این اپی توپ‌ها قبل از مونتاژ در یک ساختار واکسن mRNA پیشنهادی، از نظر آنتی‌ژنیسیته، عدم سمیت و آلرژی‌زایی کم ارزیابی شدند.

 

مهندسی ساختار واکسن

محققان با استفاده از مجموعه‌ای از ابزارهای بیوانفورماتیک و رویکردهای مدل‌سازی مولکولی:

 

-اپی‌توپ‌های ایمنی‌زا را که احتمالاً پاسخ‌های ایمنی سلول B و سلول T را ایجاد می‌کنند، فیلتر کردند.

-اپی توپ‌های انتخاب شده را با رابط‌های مولکولی مرتبط کردند تا یک ساختار واکسن چنداپی‌توپی منسجم تشکیل دهند.

-استفاده از کدون بهینه شده برای بیان کارآمد در سلول‌های انسانی، تضمین محتوای GC ایده‌آل و شاخص سازگاری کدون - عوامل کلیدی برای ترجمه مؤثر واکسن mRNA 

- شبیه‌سازی‌های داکینگ مولکولی، اتصال قوی پیش‌بینی‌شده این اپی‌توپ‌ها را با مولکول‌های کلیدی ارائه‌دهنده ایمنی MHC (کلاس I و II) نشان داد و تجزیه و تحلیل‌های «دینامیک مولکولی» پایداری ساختاری ساختار واکسن را تأیید کرد.

 

شبیه‌سازی‌ها، فعال‌سازی ایمنی قوی را پیشنهاد می‌کنند

شبیه‌سازی‌های ایمنی محاسباتی پیش‌بینی کردند که تجویز واکسن mRNA طراحی‌شده منجر به افزایش فعال‌سازی ایمنی می‌شود، با:

 

- میزان بالای آنتی‌بادی

-افزایش سلول‌های T کمکی، لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک و سلول‌های  B

-پاسخ‌های قوی سایتوکاین که همگی نشان‌دهنده یک واکنش ایمنی ضد تومور متعادل و مؤثر هستند.

این نتایج نشان می‌دهد که حداقل از نظر تئوری، این کاندید واکسن می‌تواند سیستم ایمنی را آموزش دهد تا با هدف قرار دادن مسیرهای حیاتی برای بقا و گسترش تومور، سلول‌های سرطان پستان را به طور مؤثرتری تشخیص داده و به آنها حمله کند.

 

پیامدهایی برای ایمنی‌درمانی سرطان پستان

این مطالعه بخشی از موج رو به رشد تحقیقاتی است که از روش‌های in silico و immunoinformatic برای تسریع تولید واکسن برای سرطان‌ها استفاده می‌کنند – حوزه‌ای که از موفقیت اخیر واکسن‌های mRNA در بیماری‌های عفونی الهام گرفته است.

 اگرچه این تحقیق در حال حاضر به شبیه‌سازی‌های کامپیوتری و تعاملات پیش‌بینی‌شده محدود است، اما زمینه‌ساز ارزیابی‌های آینده در شرایط آزمایشگاهی (in vitro) و درون‌تنی (in vivo) (حیوانی یا انسانی) خواهد بود.

اگر این استراتژی به صورت تجربی تأیید شود، می‌تواند راه‌های جدیدی را در ایمنی‌درمانی سرطان پستان باز کند و درمان‌های موجود مانند درمان‌های هدفمند و مهارکننده‌های نقاط کنترل را با واکسن‌هایی که برای تحریک سیستم ایمنی در برابر آنتی‌ژن‌های مرتبط با تومور طراحی شده‌اند، تکمیل کند.

 

منبع خبر: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1567576925013062?via%3Dihub